人类基因组里天然存在的失活变异（loss-of-function）就是上亿年演化替我们做过的"临床试验"——哪些靶点被抑制后对表型有益，答案已经写在人群数据里。制药史上最重要的突破之一，正是沿这条路径被发现。
著名的 PCSK9 抑制剂、ANGPTL3 靶点、SGLT2 抑制剂等，最初的突破均得益于类似的自然突变或遗传统计学发现——先在人身上看到"基因坏了反而更健康"，再据此设计药物。
两条主线：① CKB 大人群全基因组 → 天然失活蛋白（pLoF）→ 表型关联；② 皮肤时空组学 → 差异通路/关键分子 → 干预靶点。
结构预测 + 生成式设计：靶点蛋白结构预测（AlphaFold 级）→ AI 生成候选短肽 blocker → 结合亲和力/特异性筛选。
批量设计 → 批量筛选：同一平台跑通"靶点→短肽→验证"流水线，规模化产出 candidate，形成大规模开发管线。
利用皮肤组织的时空组学数据（Stereo-seq 等），系统解析烧伤、衰老、斑块（银屑病/斑块性皮炎）等场景下的细胞互作与关键通路，挖掘可干预的分子靶点，AI 设计阻断短肽用于皮肤用药治疗。
时空解析烧伤创面微环境：炎症-增殖-重塑三阶段细胞互作图谱，锁定过度炎症/纤维化关键因子，短肽阻断促炎-促纤维化信号。
衰老皮肤时空图谱：成纤维细胞衰老表型、基质金属蛋白酶失衡、慢性低度炎症（inflammaging）——以短肽靶向衰老相关分泌表型（SASP）关键节点。
银屑病/斑块样皮损时空组学：角质形成细胞-免疫细胞互作、IL-17/IL-23 轴及下游效应分子——短肽阻断膜受体-配体互作界面。
烧伤/衰老/斑块组织样本，Stereo-seq 全转录组空间定位
空间差异表达 + 细胞通讯分析（CellChat 类）锁定关键通路
跨场景交叉验证，保留可干预（druggable）的表面靶点
结构预测 + 短肽生成，设计阻断型 peptide blocker
分子互作 → 细胞实验 → 类器官/动物模型 → 临床前
以中国慢性病前瞻性队列（CKB）为基础——50 万+ 大人群基线队列（2004-2008 完成 51.2 万余人基线调查，含体检、采血、问卷，三次重复调查 + 长期发病/死亡随访监测），并开展 300-500 例 TtoT（长读长+短读长）全基因组测序构建中国人专属 Pangenome——系统挖掘人类天然失活蛋白（pLoF 变异），评估其对人群表型的影响。
GLP-1 受体通路 → 司美格鲁肽（年销售数百亿美元）。同一条路径：在 CKB 中寻找"基因天然失活 → 表型获益（如更低血脂/血糖/血压/炎症）"的关联 → 该基因即成为经人群验证的干预靶点 → AI 结构预测并设计阻断短肽 blocker → 形成干预。人群数据就是天然的"Ⅱ 期临床预验证"。
| 环节 | 内容 | 数据基础 |
|---|---|---|
| 1pLoF 发现 | 全基因组范围注释蛋白截短/失活变异（stop-gain、frameshift、splice 破坏） | CKB WGS + Pangenome 参考 |
| 2表型关联 | 携带者 vs 非携带者：血脂、血糖、血压、BMI、肝肾功能、炎症标志物、慢病结局 | CKB 50万+人基线表型 + 长期随访 |
| 3效应评估 | 效应量 + 方向一致性 → 判断"抑制该基因是否获益"，排除有害表型 | 遗传关联 + 孟德尔随机化 |
| 4结构预测 | 靶点蛋白三维结构（AlphaFold 级）+ 结合界面分析 | AI 结构预测平台 |
| 5短肽设计 | AI 生成式设计阻断短肽：靶向蛋白-蛋白互作界面/活性位点 | 短肽生成模型 + 亲和力筛选 |
相比核酸药物（siRNA/ASO/碱基编辑），短肽阻断剂在皮肤等局部用药场景具备系统性优势，且开发周期更短、更接近"类抗体"的可成药性。
| 维度 | 短肽 Blocker | 核酸药物（siRNA/ASO） |
|---|---|---|
| 给药方式 | 外用/皮下注射，皮肤用药天然适配 | 多需注射/递送载体，皮肤局部递送难 |
| 作用层面 | 直接阻断蛋白互作，见效快 | 抑制 mRNA 表达，起效慢（数周） |
| 安全性 | 可代谢为氨基酸，毒性风险低 | 脱靶效应、免疫原性（LNP 等）风险 |
| 开发周期 | 短肽设计-筛选-优化，数月级迭代 | 递送系统与化学修饰研发周期长 |
| 可逆性 | 可逆抑制，剂量可调 | 基因表达抑制持久，可逆性差 |
GLP-1 受体激动剂（司美格鲁肽）、PCSK9 抑制剂（依洛尤单抗）均证明：以多肽/蛋白类分子靶向经遗传学验证的靶点，是现实可行的大规模药物开发路径。短肽比抗体更小、更易透皮、更易批量设计。
核心主张：不做单靶点偶发尝试，而是建立"靶点挖掘 → 短肽设计 → 高通量筛选"的流水线平台，让两类靶点来源（时空组学 + 人群遗传）持续灌入，规模化产出 candidate。
皮肤时空组学靶点 + CKB pLoF 靶点 汇聚成靶点池
AI 生成式设计：每靶点数百-数千条候选短肽
结构对接 + 亲和力预测 + 特异性/毒性过滤
SPR/ITC 亲和力 → 细胞活性 → 类器官/动物
hit → lead → 候选药物，分级进入开发管线
计算设计（Genos/AlphaGenome/结构预测/短肽生成）与湿实验（高通量筛选/SPR/细胞验证）形成迭代闭环，筛选结果回流改进生成模型——与 Cyto CoScientist / 黑灯实验室理念一致。
大人群数据（CKB 50 万+人）的价值从"论文产出"升级为"管线资产"：每一个经人群验证的天然失活靶点 = 一个潜在药物管线起点，可与 GLP-1 级市场对标。
| 阶段 | 目标 | 关键产出 |
|---|---|---|
| P0立项（0-3月） | 搭建双主线靶点挖掘工作流，明确皮肤三大场景（烧伤/衰老/斑块）+ CKB pLoF 分析管线 | 靶点筛选 SOP、首批候选靶点清单 |
| P1验证（3-9月） | 首批 10-20 个靶点完成短肽设计 + 计算筛选 + 体外亲和力验证 | 5-10 条验证级短肽 hit |
| P2管线（9-18月） | 皮肤方向进入类器官/动物模型；CKB 方向扩展 pLoF 全谱扫描 + 孟德尔随机化 | 2-3 条 lead 管线 |
| P3规模化（18月+） | 流水线常态化运转：年度批量产出 candidate，对外合作/授权 | 持续管线供给 + 平台品牌 |
2026 年 9 月 3 日，围绕"大规模人群数据（罕见变异）→ 药物靶点发现 → 验证推进"召开专题会。本次会议是本页主线 03（CKB 大人群 → 天然失活蛋白 pLoF → 短肽干预）的执行推进会——把"人群数据找靶点"从方法论证，推向两周内可见靶点验证示范案例。
① 近期主攻编码区 LoF + 抑制剂靶点：蛋白功能缺失突变（提前终止、剪接位点破坏等）对表型影响直接；抑制剂开发难度低于激动剂且依赖已知蛋白结构——短期聚焦编码区 pLoF 与抑制剂筛选，中期再拓展非编码区。
② 大样本聚合低频变异：低频变异效应微效，须以大样本量聚合信号方可检出；同时结合蛋白组学数据提升关联可靠性。
③ 反向验证纳入流程：对已知 LoF 突变评估其表型聚类能力——无法显著区分表型的位点直接排除，作为筛选方法可靠性的自检关卡。
④ 两周示范案例：两周内完成已知靶点复现 + 1–2 个未知靶点验证，形成"人群数据 → 候选靶点"的示范案例。
已有文献报道靶点 GRPR / GIPR / PCSK9 等均能在数据中复现（BMI、尿酸、血脂等连续表型）——数据基线可靠。Olink 蛋白组数据已提供北大、待上传平台回流。会上口径：现有测序深度可捕获约 70–80% 有效信号。
跨人群 LoF 比较是挖掘"中国特有靶点"的核心手段——同一基因功能缺失携带者在中国的规模可达数千人、欧洲仅百人量级，可发现性截然不同（如卒中相关表型）。须突破以欧洲人群为主体的文献覆盖范围。
严格过滤低置信度变异，避免假阳性信号。表型获益须同步排查副作用风险——如减重相关基因可能伴随骨质疏松等效应，需机制研究跟进后再推进靶点。
| 事项 | 负责人 | 节点 |
|---|---|---|
| Olink 原始数据获取 | 金鑫 | 会后立即跟进 |
| 2025 年随访数据区域匹配（三轮随访 · 确认保留区域信息） | 金鑫 / 郑越 | 随数据发布同步 |
| 变异筛选标准细则（beta 值方向 · 置信度阈值） | 张一凡团队 | 两周内 |
| 靶点验证实验方案（优先王冀团队高通量筛选方法） | 郑越 | 两周内 |
| 跨人群比较分析框架（重点纳入卒中表型） | 金鑫 | 推进中 |
非编码区专项（刘龙奇提议）：非编码区罕见变异占全部变异的 98%，可能涉及表观遗传调控，需专项资源支持，优先级未定。
甲基化数据应用（金鑫提出）：可作为分析补充手段，实施路径待定。
中国人群新靶点挖掘：需突破现有文献覆盖范围，筛选标准尚未统一。
人群遗传找靶点的瓶颈已从"数据有没有"转向"筛选标准与验证速度"——先把编码区 pLoF + 抑制剂路线跑出示范案例，再向非编码区与中国特有靶点扩展。两个示范靶点 = 这条管线的第一块敲门砖。
注：本纪要中数据规模为会议口径——CKB 官方基线为 51.2 万余人（2004–2008）；会上"持续扩容至百万级（2026）"指最新数据规模，具体统计口径以队列方公布为准。GRPR/GIPR/PCSK9 复现结果、"70–80% 信号捕获"等为会议陈述，未经独立核验。
把 CKB 大人群数据的潜在价值真正挖掘出来——从"看数据"到"出管线"