Tahoe-100M ：以单细胞分辨率绘制药物诱导的分子表型

科学问题

要用AI预测药物如何改变细胞状态，前提是有一批在统一条件下测出的、覆盖足够多药物与细胞类型的大规模扰动数据。既往的单细胞药物筛选存在三个短板：批次效应大、不同研究之间协议不一致、覆盖的扰动条件有限。本文要回答的是：能否在一个平台内并行处理上千种药物剂量条件，让不同细胞模型在同一体系中受药，从而把批次效应压到最低，并同时读出分子与表型两层的响应。

背景与领域脉络

单细胞扰动图谱是细胞行为预测模型的燃料。此前的工作多把细胞系分开培养再各自测序，批次效应往往与真实药物响应混在一起，模型容易学到技术噪声。另一种思路是把多个遗传背景不同的细胞模型混合成「细胞村」，在同一个孔内共培养并同时受药，这样处理条件与测序过程完全一致，差异更可能来自药物本身。本文沿这条思路构建了名为Mosaic的平台，并在此基础上生成Tahoe-100M图谱。

方法与技术路线

作者把50种来源不同的癌细胞系混合成球状体的细胞村，铺在14块96孔板中培养，再按等细胞数分配到1786个亚文库。每个细胞村接受一种药物剂量条件，最终覆盖1100多种小分子扰动。受药后做单细胞RNA测序，共回收1.006亿个通过最低质控的细胞。分析上不只看转录组位移，还系统量化增殖、细胞毒性、谱系特异易感性与细胞周期等表型，并用通路水平的表达特征来归类药物作用机制、识别脱靶效应与耐药相关的适应性应激反应。

主要结果

创新点

创新点不在单点技术，而在规模与对照设计的组合。与既往把细胞系分开处理的筛选不同，Mosaic平台把上百种遗传背景不同的细胞模型混进同一个细胞村，使上千种扰动共享同一处理与测序条件，把批次效应从「需要事后校正」变成「在设计阶段消除」。同时，本文把表型读数（增殖、毒性、细胞周期）与转录组读数统一在同一坐标系下，使药物作用机制的判断不再只依赖表达谱。

意义与影响

药物响应预测、基因调控建模与细胞状态迁移研究都需要大规模、低噪声的扰动数据。Tahoe-100M把这个量级推到亿级细胞与千级条件，并明确以开放数据的形式支撑AI建模，等于为「虚拟细胞」类工作提供了一份通用训练集。对药企而言，加入细胞层面的表型读数后，早期筛选可以在更少实验轮次内区分作用机制与脱靶效应。对基础研究而言，细胞村的设计本身验证了混合培养的可行性，为后续把更多模型、更多扰动放进同一实验体系提供了范例。

局限与待验证

第一，图谱全部基于癌细胞系，缺少原代细胞与正常组织模型，结论外推到体内环境需谨慎。第二，数据以细胞系为单位的覆盖度为主，作者也承认受测序深度分配影响，单细胞层面的读数深度做出了一定让步。第三，平台依赖球状体共培养，细胞村内不同细胞系之间可能存在未被完全控制的相互影响。第四，覆盖的药物剂量条件虽多，但每种条件的重复次数有限，罕见效应的统计功效不足。

对我们的相关性

对华大与我们在AI for Life Science上的布局，这份数据有几处直接可用。一是它示范了「扰动图谱如何做才能被模型用」：统一处理、低批次效应、表型与转录组双读数、整体开放，这四点可以作为我们自建扰动数据集的设计清单。二是亿级单细胞数据的存储、解码与训练管线本身就是工程挑战，本图谱的处理方式值得对照。三是如果要做跨模态细胞表征模型，Tahoe-100M可以作为预训练或评测的公开基准，与我们在时空组学上的数据形成互补而非重复。

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